Рак пищевода.

Доктор Peter Clark, (Лондон, Великобритания) представил результаты рандомизированного исследования, в котором больным операбельным раком пищевода выполняли оперативное лечение только или ему предшествовало два цикла химиотерапии [1]. В исследование было включено 802 больных, из которых у 70 % гистологически была аденокарцинома. Химиотерапию проводили цисплатином в дозе 80 мг/м² 1 день и инфузий 5-фторурацила в суточной дозе 1000 мг/м² в течение 4 суток 3 недели 2 курса. Проведение химиотерапии не увеличило частоту послеоперационных осложнений и привело к улучшению отдаленных результатов лечения: медиана продолжительности жизни увеличилась с 13,4 до 17,4 месяцев, показатели 2-летней выживаемости составили 35 % в группе хирургического лечения и 45% в группе предоперационной химиотерапии.

Эти результаты контрастируют с результатами Kelsen и колл. [2], которые больным операбельным раком пищевода выполняли операцию только или предоперационно проводили 3 курса предоперационной химиотерапии. В исследовании, в которое было включено 440 больных, не удалось доказать, что предоперационная химиотерапия улучшает результаты лечения больных операбельным раком пищевода.

Рак желудка.

Др. Panzini (Италия) [3], представил метаанализ 17 рандомизированных иссследований по адьювантной химиотерапии, в который было включено 2913 больных с резектабельным раком желудка. Использование химиотерапии уменьшило риск смерти на 14% по сравнению с оперативным лечением только. Эти результаты сходны с результатами трех подобных анализов и указывают на скромное улучшение выживаемости в группе больных, получивших адьювантную химиотерапию.

Для лечения 50 больных метастатическим раком желудка была использована комбинация с включением эпирубицина 50 мг/м² 1 день и цисплатина 60 мг/м² 1 день и UFT 360 мг/м² перорально ежедневно 21 день с одновременным приемом лейковорина перорально в дозе 45 мг, повторный курс лечения проводили на 28 день. [4]. Этот режим является модификацией ECF режима, в котором комбинируется эпирубицин, цисплатин и инфузии 5-фторурацила, который считается одним из самых эффективных для лечения рака желудка. Частота объективных эффектов изученной комбинации составила 54,3% при средней выживаемости 10 месяцев. Преимуществом предложенной комбинации является пероральный прием фторпиримидинов (UFT) вместо инфузий 5-фторурацила в классическом ECF.

В настоящее время изучается целесообразность назначения Кампто больных метастатическим раком желудка. В рандомизированном исследовании, представленном Pozzo et al.[3], ставилась задача определить наиболее перспективную комбинацию Кампто для лечения рака желудка. Больным назначали либо комбинацию Кампто 200 мг/м² и цисплатина 60 мг/м² каждые 3 недели, либо комбинацию Кампто 80 мг/м², лейковорина 500 мг/м² и 5-фторурацила 2000 мг/м² инфузия в течение 22 часов еженедельно в течение 6 недели с последующим перерывом в 1 неделю. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2.
Эффективность и токсичность комбинаций с включением Кампто при раке желудка.

	Кампто и цисплатин	Кампто, лейковорин, 5-фторурацил
Число больных	34	30
Полная+частичная регрессиии	0%+25%	3%+39%
Нейтропения 3-4 степени	59%	13%
Диарея 3-4 степени	15%	24%

Обращает на себя внимание высокая эффективность комбинации Кампто, лейковорина и 5-фторурацила у больных раком молочной железы. Высокая эффективность сочетается с умеренно выраженной нейтропенией. Комбинация Кампто, лейковорина и 5-фторурацила будет сравнена с комбинацией цисплатин и 5-фторурацил в рамках планируемого рандомизированного исследования.

Таксотер в комбинации с другими препаратами активно изучается при лечении больных раком желудка. В частности, сообщены результаты II фазы рандомизированного исследования при лечении 155 больных раком желудка [6]. Больные получали комбинацию ТС в составе Таксотер 85 мг/м² и цисплатин 75 мг/м² 1 день каждые 3 недели; или комбинацию TCF: Таксотер 75 мг/м² и цисплатин 75 мг /м² 1 день и 5-фторурацил в суточной дозе 750 мг/м² в/в инфузия в течение 5 суток каждые 3 недели. Результаты лечения представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Эффективность комбинаций TC и TCF.

	TC	TCF
Число больных	76	79
Среднее число проведенных курсов	6	5
Объективный эффект	30%	44%
Нейтропения 3-4 степени	82%	82%
Фебрильная нейтропения	13%	24%
Стоматит 3-4 степени	0%	28%
Диарея 3-4 степени	5%	29%

Обе комбинации продемонстрировали высокую эффективность при лечении больных раком желудка. Более высокая частота объективных эффектов, несмотря на серьезную токсичности, послужила основанием для выбора комбинации TCF для дальнейшего изучения в рамках III фазы. В этом проводящемся сейчас рандомизированном исследовании комбинация TCF будет сравнена с комбинацией цисплатина и 5-фторурацила у больных метастатическим раком желудка.

Рак поджелудочной железы.

Вторая фаза клинического испытания гемцитабина с 5-фторурацилом показа-ла, что это комбинация приводит к более длинному времени к прогрессирования (приблизительно 10 месяцев) и одногодичной выживаемости (30 %) у больных с диссеминированным панкреатическим раком. Доктор Francesco Di Costanto (Италия), представил предварительные результаты рандомизированного клинического испытания, в котором 85 больных с диссеминированным раком поджелудочной железы получили один гемцитабин 1000 мг/м² еженедельно 7 недель с последующим 2-недельным перерывом или гемцитабин в той же дозе и режиме введения в сочетании с длительными инфузиями 5-фторурацила в суточной дозе 200 мг/м² в течение 6 недель с последующим 2 недельным перерывом [7]. Объективный эффект отмечен у 10% больных, получавших только гемцитабин, и у 19% после нахначения комбинации. Токсичность в обеих группах была одинаковой.

Колоректальный рак.

Доктор Kohne (Германия), представил отдаленные результаты лечения 3825 больных диссеминированным колоректальным раком, получавших в качестве первой линии химиотерапии различные режимы с включением 5-FU [8]. Определено, что для больных с полной и частичной регрессией опухоли медиана времени до прогрессирования и продолжительности жизни составила 9,8 и 19,3 месяца соответственно, для больных со стабилизацией процесса 6,3 и 13,3 месяца и для больных с прогрессированием на фоне первой линии химиотерапии 2,4 и 5,4 месяца соответственно.

Зная частоту объективного эффекта, число больных со стабилизацией и прогрессированием на фоне первой линии химиотерапии можно рассчитать ожидаемое время до прогрессирования и продолжительность жизни. Так в случае частоты объективного эффекта 20%, стабилизации 50% и прогрессирования 30% продолжительность жизни составит 11,8 месяцев. При объективном эффекте 50%, стабилизации 20% и прогрессировании 30% продолжительность жизни будет 13,8 месяцев. Если при объективном эффекте 50%, частота стабилизации увеличится до 40%, а прогрессирования уменьшиться до 10%, то в этом случае продолжительность жизни составит 15,4%.

Результаты двух рандомизированных исследований показали, что применение второй линии химиотерапии увеличивает продолжительность жизни на 30% по сравнению с контрольной группой от момента начала терапии. Если все 100% больных в первом примере будут получать вторую линию химиотерапии, то можно ожидать увеличение продолжительности жизни с 11,8 до 13,4 месяца (или примерно на 10% с момента начала первой линии химиотерапии).

Очевидно, что более высокая эффективность первой линии химиотерапии приводит к умеренному увеличению продолжительности жизни. Также важной задачей первой линии является уменьшение числа больных с прогрессированием на фоне лечения. Проведение второй линии химиотерапии способно увеличить продолжительность жизни примерно на 10%. Очевидно, что в этих условиях выгодно использовать наиболее эффективные препараты и их комбинации в первой линии химиотерапии, чем рассчитывать на их последовательное применение или более эффективную химиотерапию второй линии.

Поиск оптимальной первой линии химиотерапии при лечении распространенной стадии заболевания.

Изучению Кампто в составе комбинаций первой лини было посвящено исследование Comella et al. [1]. Больные метастатическим колоректальным раком получали химиотерапию следующими режимами:

• режим А
  Кампто 200 мг/м² 1 день, лейковорин 250 мг/м² и 5-фторурацил 850 мг/м² 2 день каждые 2 недели;
• режим B
  Томудекс 3 мг/м² 1 день, лейковорин 250 мг/м² и 5-фторурацил 1050 мг/м² 2 день каждые 2 недели;
• режим С
  метотрексат 750 мг/м² 1 день, лейковорин 250 мг/м² и 5-фторурацил 800 мг/м² 2 день каждые 2 недели.

	Режим А	Режим В	Режим С
Число больных	53	53	52
Число больных с - полной регрессией -частичной регрессией	3 14	2 11	2 11
Нейтропения 3-4 степени	46%	16%	14%
Диарея 3-4 степени	16%	16%	4%

В исследование было включено 158 больных. Оба экспериментальных режима (с Кампто и Томудексом) оказались активными при лечении больных колоректальным раком. Несмотря на более выраженную гематологическую токсичность комбинация Кампто, лейковорина и 5-фтрурацила каждые 2 недели была выбрана для дальнейшего изучения в планируемом рандомизированном исследовании.

Были представлены результаты рандомизированного исследования, в котором оценивалась роль ралтетрексила (Томудекса) при лечении больных диссеминированным колоректальным раком [10]. В исследование было включено 905 больных, в котором назначали либо 5-фторурацил и лейковорин (режим Де Грамонта - лейковорин 200 мг/м² и 5-фторурацил 5-FU 400 мг/м² струйно затем 5-фторурацил 600 мг/м² инфузия в течение 22 часов каждые 2 недели), либо 5-фторурацил (режим Лукича - 5-фторурацил в суточной дозе 300 мг/м² постоянная инфузия до признаков токсичности или прогрессирования) или ралтитрексид 3 мг/м² в/в каждые 3 недели. Частота объективного эффекта составила 24%, 22% и 17% соответственно. Время до прогрессирования было одинаковым для режимов с включением 5-фторурацила и достоверно хуже у больных, получавших ралтитрексид. Общая выживаемость была достоверно лучше при использовании орежима Де Грамонта и одинаковой для режима Лукича и ралтитрексида. На фоне лечения ралтитресидом погибло 18 больных вследствие гематологической и гастроинтестинальной токсичности, в то время как в группах, получавших 5-фторурацил погибло 3 больных. Высокая летальность от приема препарата и отсутствие сведений об улучшении результатов терапии по сравнению с 5-фторурацилом ставят под сомнение целесообразность назначения ралтитрексида для лечения больных диссеминированным колоректальным раком.

В другом рандомизированном исследовании проведится сравнение комбинаций с включением оксалиплатина и Кампто у больных диссеминированным колоректальным раком [11]. Схемы лечения представлены в таблице 4.

Таблица 4.
Схемы лечения.

Группы	Схема лечения
FOLFOX	оксалиплатин 100 мг/м2 1 день лейковорин 200 мг/м2 1 день 5-фторурацил 400 мг/м2 1 день, 5-фторурацила 2400-3000 мг инфузщия в течение 46 часов каждык 2 недели
FOLFIRI	кампто 180 мг/м2 1 день лейковорин 200 мг/м2 1 день 5-фторурацил 400 мг/м2 1 день, 5-фторурацила 2400-3000 мг инфузщия в течение 46 часов каждык 2 недели

Пациенты были рандомизированы на 2 группы, в одной группе больные получили сначала 6 курсов режима FOLFOX, затем при прогрессировании заболевания режим FOLFIRI; в другой группе больные получили сначала режим FOLFIRI, затем при прогрессировании заболевания режим FOLFOX. В настоящее время имеются сведения о токсичности и эффективности для первых 229 больных, включенных в исследование. Частота нейтропении была чаще в группе FOLFOX/FOLFIRI, в то время как мукозитов в группе FOLFIRI/FOLFOX, при одинаковой частоте диареи. В обеих группах частота объективного эффекта составила 55%, время до прогрессирова-ния 8,1 месяца. Таким образом, предварительные данные свидетельствуют, что обе комбинации обладают равной высокой эффективностью при лечении больных диссеминированным колоректальным раком.

Литература.

1. Clark PI. Medical research council randomised trial of surgery with or without pre-operative chemotherapy in resectable cancer of the oesophagus. Program and abstracts of the 25th Congress of the European Society for Medical Oncology; October 13-17, 2000; Hamburg, Germany. Abstract 20.

2. Kelsen DP, Ginsberg R, Pajak TF, et al. Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer. N Engl J Med. 1998;339:1979-1984.

3. Panzini I, Gianni L, et al. Adjuvant chemotherapy and gastric cancer: meta-analysis of 17 randomized trials. Program and abstracts of the 25th Congress of the European Society for Medical Oncology; October 13-17, 2000; Hamburg, Germany. Abstract 273.

4. Kim, Yeul H, Shin, et al. Phase II trial of epirubicin (E), cisplatin (P), oral UFT and leucovorin (L) in advanced gastric carcinoma (AGC) patients. Program and abstracts of the 25th Congress of the European Society for Medical Oncology; October 13-17, 2000; Hamburg, Germany. Abstract 274.

5. Pozzo C, Szanto J, Peschel C, et al. Irinotecan (Iri) in combination with CDDP (C) or with 5-FU and folinic acid (FU/FA) is active in patients (pts) with advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (AGC). Program and abstracts of the 25th Congress of the European Society for Medical Oncology; October 13-17, 2000; Hamburg, Germany. Abstract 275.

6. Van Cutsem EJD, Ayani J, Tjulandin S, et al. Docetaxel in combination with cisplatinum with or without 5-fluorouracil in patients with advanced gastric or GE junction adenocarcinoma: preliminary results. Program and abstracts of the 25th Congress of the European Society for Medical Oncology; October 13-17, 2000; Hamburg, Germany. Abstract 276.

7. Di Costanzo, F, Sdrobolini A, et al. Randomized trial of gemcitabine (GEM) alone or with 5-fluorouracil continuous infusion (5-FU CI) in the treatment of advanced pancreatic cancer (APC): A phase II multicenter study of the GOIRC. Program and abstracts of the 25th Congress of the European Society for Medical Oncology; October 13-17, 2000; Hamburg, Germany. Abstract 278.

8. Hecker H, Kohne CH. Survival as a function of response to first and second line treatment: A mathematical model for patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):43. Abstract 182.

9. Comella P, DeVita F, DeLucia L, et al. Biweekly irinotecan or Tomudex followed by levo-leucovorin-modulated 5FU i.v. bolus in advanced colorectal carcinoma. A Southern Italy Cooperative Group randomised study. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):43. Abstract 184.

10. Maughan T, James R, Kerr D, et al. Excess treatment related deaths and impaired quality of life show raltitrexed is inferior to infusional 5FU regimens in the palliative chemotherapy of advanced colorectal cancer: final results of MRC CR06. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):43. Abstract 185.

11. Tournigand C, Achille E, Lledo G, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX or FOLFOX followed by FOLFIRI in metastatic colorectal cancer. Preliminary results of a randomized phase III study of the GERCOR. Ann Oncol. 2000;11(Suppl 4):43. Abstract 187.